Sci Transl Med：耶鲁学者发文：借助DNA修复+传统癌症治疗

“这种类固醇对静脉呈现出消除制约，这并不感觉得意外。但它通过PDGF肽对DNA翻修的制约了是完全紧接著的，”Glazer知道。Peter M. Glazer耶鲁帕金森氏症为中都心的学术研究工作人员推测，一种被并不认为用于有限的抗胃癌类固醇实际上严重被高估了：这种类固醇能制止某些肿瘤蛋白质翻修它们的DNA。这一学术研究成果公告在Science Translational Medicine杂志上，学术研究表明，将这种类固醇西地尼布（cediranib）与其他类固醇结合可用，可以对帕金森氏症消除致命的打击。“合作开发DNA翻修抑止剂慕名而来了不少帕金森氏症领域科学家的兴趣，因为它们破坏肿瘤蛋白质中都的DNA，将极大地协助疗法，如PET和放射治疗，”文章的通信作者，哈佛大学帕金森氏症为中都心学术研究疗法放射学教授Peter M. Glazer教授知道。DNA翻修有几种有所不同的方法，这就是为什么这些特定的抑止剂或许更是为有效的状况。“人们正在认识到，操纵DNA翻修或许更是为有利于提高传统帕金森氏症疗法的。”文章第一作者，Glazer团队核心人物Alanna Kaplan知道：“可用Cediranib来协助制止肿瘤蛋白质翻修DNA损伤，或许对许多依赖性类固醇靶向都能的帕金森氏症有用。如果我们能够确定依赖性于这种都能的帕金森氏症，我们就可以针对许多。”Cediranib被合作开发运用于抑止静脉血管壁介素（VEGF）肽，后者能刺激必须生长的静脉的呈现出。但它的比AmericanFDA许可的VEGF都能抑止剂Avastin小。然而，最近的一项临床试验推测，Cediranib和Olaparib（奥拉帕尼，注册为olaparib，Lynparza）的组合对于特定形式的卵巢胃癌很有效。Olaparib是第一个被许可的DNA翻修类固醇，可以抑止一种叫作PARP的DNA翻修酶，并且由于DNA翻修基因BRCA1和BRCA2的等位基因，月内杀死有着DNA翻修缺陷的肿瘤蛋白质。但是，Cediranib和Olaparib的组合对于不会BRCA1/BRCA2等位基因的卵巢胃癌是有效的，因此学术研究工作人员启动了有所不同并不一定的帕金森氏症（包括胃癌和肺胃癌）中都的测试类固醇组合的几项临床试验。Glazer和他的团队想要探究Cediranib为何有如此强而有力的效用。学术研究工作人员并不认为，Cediranib通过关闭静脉聚合，促进静脉生长来起效用。阻绝静脉聚合致使内的低氧先决条件，即氧气。二十年前，Glazer证明，低氧却是则会对DNA翻修消除制约。简而言之，Cediranib引起的氧气致使DNA翻修不足。但最初学术研究推测，虽然Cediranib显然有助于制止中都最初静脉的生长，但它的第二种功能或许更是强而有力——它在DNA翻修都能的晚期前期关闭DNA翻修。“与Olaparib有所不同，它不则会直接阻绝DNA翻修小分子，制止DNA自身缝合在两兄弟。它则会制约DNA翻修基因的表达调控，”Glazer知道。Cediranib使对Olaparib的效用更是适合于，因为它通过称为分化成定向翻修（HDR）的机制制止肿瘤蛋白质翻修其DNA。当一条身心健康的DNA肽键被当做模板来翻修相同但受损的DNA肽键时，就则会频发这种情况。Cediranib的直接效用是抑止血小板衍生介素肽（PDGFR），后者参与蛋白质生长。因此，该药有着抑止静脉聚合和生长的能力。“这种类固醇对静脉呈现出消除制约，这并不感觉得意外。但它通过PDGF肽对DNA翻修的制约了是完全紧接著的，”Glazer知道。“现在的能够是学术研究如何扩大这种合成致死率在其他帕金森氏症并不一定疗法中都的潜力，”他知道。类似出处：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15